Eesti esindatus Belgias ulatub 1920ndate aastate algusesse. Kahe maailmasõja vahelisel perioodil aastatel 1921-1932 esindas Eestit Belgias algul ajutise asjuri ning seejärel suursaadikuna Karl Robert Pusta (1883-1964).
Eesti esimene suursaadik Belgias pärast Eesti taasiseseisvumist oli Clyde Kull, kes alustas tööd 6. septembril 1992 ning resideeris Brüsselis. 1996-1999 oli Eesti suursaadik Belgias Jüri Luik, seejärel asusid sellesse ametisse Sulev Kannike (1999-2003), Malle Talvet-Mustonen (2003-2008), Karin Jaani (2008-2009) ja Mariin Ratnik (2010-2011). Gert Antsu oli Eesti Vabariigi suursaadik Belgias, Luksemburgis ja Šveitsis aastatel 2012-2016. Suursaadik Lembit Uibo andis belglaste kuningale Philippe’ile volikirja üle mais 2017. Eesti suursaadik Belgias ja Luksemburgis aastatel 2018-2021 oli Toomas Tirs ja aastatel 2021-2024 Artur Kink. Alates 2024. aastast on Eesti suursaadik Belgias ja Luksemburgis Helen Kaljuläte.
Saatkond tegutses kuni 2012. aasta veebruarini kahekordses valges villas Brüsseli Auderghemi linnaosas avenue Isidore Gerard’il. Kena hoone osteti 1992. aasta sügisel ja saatkonna avamispidu peeti 24. veebruaril 1993. aastal.
Kuni 1996. aastani asusid samas majas ka Eesti esindus ELi ja kuni 1997. aastani esindus NATO juures. Kui liitumine ELi ja NATOga said Eesti välispoliitiliseks prioriteediks, siis tähendas see ühtlasi uute ülesannete lisandumist diplomaatidele ja vajadust suurendada esinduste koosseisu. Sai selgeks, et väike maja ei suuda enam kõiki vajalikke inimesi mahutada. Nii lahkus 1996. aasta varasügisel Eesti esindus ELi juures eurokvartalisse. Mõnda aega asusid saatkond ja 1996. aastal loodud NATO esindus Isidore Gerard’i tänaval koos, kuni 1997. aastal kolis NATO esindus oma ruumidesse ning Eesti saatkond Belgias ja Luksemburgis jäi Isidore Gerard’i avenüüle. 2012. aasta veebruaris kolis saatkond samasse hoonesse Eesti esindusega ELi juures aadressil rue Guimard 11/13, 1040 Brüssel.
2012. aasta lõpust kuni 2017. aastani kattis saatkond Brüsselis ka Šveitsi Konföderatsiooni ja Luksemburgi Suurhertsogiriiki (viimast uuesti alates 2018. aastast).